Питрс при рассеянном склерозе за и против

Факторы риска и эпидемиология

Большинство заболеваний человека считаются комплексными, то есть развивающимися вследствие взаимодействия генетических, эпигенетических и внешних факторов. К таким заболеваниям относится и РС. Он возникает у людей с генетической предрасположенностью в результате воздействия на организм факторов внешней среды, запускающих патологические механизмы.

Наиболее убедительно роль наследственности показана в близнецовых исследованиях. Если болезнь находится под генетическим контролем, то РС должен проявляться у однояйцевых близнецов (с полностью идентичным геномом) чаще, чем у разнояйцевых (с неидентичными геномами). Для однояйцевых близнецов вероятность развития РС составляет 25%, а для двойняшек — только 5% [4]. Семейные случаи РС достаточно редки (в среднем около 5%), и чем более далеких родственников мы рассматриваем, тем ниже риск заболевания.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

За исключением семейных случаев, РС не передается по наследству. С вероятностью 98% у ребенка, родитель которого болен РС, болезнь НЕ разовьется. Однако наследуется генетическая предрасположенность к заболеванию: варианты генов (аллели), определяющие предрасположенность к РС, могут передаваться от родителей детям.

Но для того чтобы развился РС, недостаточно одной генетической предрасположенности. Необходимо влияние и остальных факторов риска, к которым, помимо воздействий внешней среды (см. ниже), относят эпигенетическую регуляцию [6], [7], [8]. Сигналы из внешней среды с помощью эпигенетических механизмов (ковалентной модификации ДНК и/или гистонов и действия малых регуляторных РНК) определяют, какие именно гены будут активными, а какие — нет.

РС — это болезнь молодых. Пик заболеваемости приходится на самый активный период жизни человека — 20–40 лет. Однако болезнь может развиться даже у детей. Как правило, чем позже начинается РС, тем тяжелее он протекает. Женщины заболевают примерно в три раза чаще мужчин, но зато у мужчин чаще развивается более тяжелая форма болезни.

Повышенная заболеваемость среди женщин характерна не только для РС, но и для некоторых других аутоиммунных патологий (например, ревматоидного артрита и системной красной волчанки [13]). Предполагают, что дело тут во влиянии половых гормонов, которые, помимо физиологических и поведенческих функций, регулируют еще и иммунный ответ.

Например, у беременных пациенток с РС состояние существенно улучшается, однако после родов течение болезни вновь ухудшается, что может быть связано с падением уровня эстрогенов. Беременность относится к одним из самых сильных индукторов иммунологической толерантности, то есть способности «не замечать» возможные патогены.

Гормоны беременности способствуют резкому увеличению количества регуляторных T- и B-лимфоцитов, которые ослабляют развитие иммунного ответа и снижают угрозу отторжения плода организмом матери [14]. Эти же клетки формируют временную толерантность к собственным антигенам (аутоантигенам) при РС, ослабляя проявления болезни.

РС встречается в большинстве этнических групп: европейской, африканской, азиатской, латиноамериканской. Заболеванию практически не подвержены эскимосы, венгерские цыгане, норвежские саамы, коренные жители Северной Америки, Австралии и Новой Зеландии и некоторые другие.

Территория проживания. В мире насчитывается около 2,5 млн пациентов с РС, из которых в России, по оценкам экспертов, проживает примерно 200 тысяч. Чаще всего РС встречается у жителей Северной Европы и Канады (рис. 2).

ПИТРСы второй линии

Основными препаратами, которые подходят под список требований, являются ПИТРС, показавшие наилучшие результаты. Это:

  • Интерферон-бета-1а (ребиф).
  • Интерферон-бета-1а (авонекс).
  • Интерферон-бета-1б (бетаферон).
  • Глатирамера ацетат (копаксон).

С момента своего появления на рынке, ПИТРСы второй линии показали лучшие результаты в сравнении с ПИТРС первой линии, однако обладая рядом побочных эффектов, они обычно назначаются лишь в случаях низкой эффективности ПИТРС первой линии. Этими препаратами являются:

  • Натализумаб (Тизабри)).
  • Митоксантрон (Новатрон Онкотрон)
  • Финголимод (Гилениа)

Патогенез рассеянного склероза

Что же происходит внутри организма пациента с РС? В этой статье речь пойдет только о ремиттирующей форме РС (см. ниже), в случае прогрессирующего РС механизмы несколько отличаются [25]. Чтобы лучше понимать изложенные далее молекулярные иммунологические детали, рекомендуем сначала ознакомиться с вводной статьей этого цикла: «Иммунитет: борьба с чужими и… своими» [26].

В какой момент начинается болезнь? Оказывается, несмотря на то что при РС повреждается прежде всего ЦНС, запуск аутоиммунных процессов происходит не в ней [27]. Активация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов происходит на периферии — в первую очередь в лимфоузлах.

Аутореактивные лимфоциты обладают повышенным аутоиммунным потенциалом, то есть готовы «палить по своим», уничтожая клетки собственного организма. Они всегда присутствуют в организме здоровых людей, но находятся под строгим контролем иммунной системы. Дело в том, что все Т-лимфоциты проходят «обучение» в тимусе;

важной частью этого обучения является так называемая негативная селекция: иммунные клетки, нацеленные на аутоантигены, просто уничтожаются. Смысл этой операции заключается как раз в том, чтобы предотвратить аутоиммунные реакции, но несовершенство механизмов обучения приводит к тому, что часть Т-лимфоцитов, распознающих аутоантигены, всё-таки покидает пределы тимуса и может стать причиной неприятностей.

А теперь поэтапно разберем механизмы развития РС.

Для того чтобы аутореактивные лимфоциты смогли добраться до ЦНС, сначала должна произойти их активация вне ЦНС (рис. 3) [28]. Это позволит им преодолеть защитные механизмы головного мозга. Сигналом к первичной активации аутореактивных клеток служит презентация им антигена или аутоантигена антигенпрезентирующими клетками (АПК).

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Активировать аутореактивные Т- и B-лимфоциты могут бактериальные суперантигены — вещества, которые вызывают массовую неспецифическую активацию. Т-лимфоциты могут активироваться и по механизму молекулярной мимикрии (см. выше), а также собственными антигенами, иммуногенность которых повышена, например, при хроническом воспалении.

Активация иммунных клеток

Рисунок 3. Первичная (периферическая) активация иммунных клеток. Незрелая антигенпрезентирующая клетка активируется при встрече с антигеном или аутоантигеном. Это приводит к нарушению баланса цитокинов, поддерживаемого Т-хелперами 2 типа (Th2) и регуляторными Т-клетками (Treg). В условиях повышенной продукции воспалительных цитокинов наивные T-лимфоциты, распознав антиген, дифференцируются под действием интерлейкина-12 (ИЛ-12) предпочтительно в Т-хелперы 1 типа (Th1), а под влиянием ИЛ-6 и трансформирующего ростового фактора бета 1 (transforming growth factor beta 1, TGFb-1) — в Т-хелперы 17 типа (Th17). Th1 вырабатывают интерферон-γ и фактор некроза опухоли (ФНОa), а Th17 секретируют ИЛ-17; эти молекулы — мощные воспалительные цитокины. Распознав антиген, под действием ИЛ-12 также активируются CD8 T-киллеры. При взаимодействии с антигеном или аутоантигеном активированный B-лимфоцит становится источником цитокинов, необходимых для активации патологических Th1 и Th17. Кроме того, из него образуются плазматические клетки, которые секретируют аутоантитела к компонентам миелина. Круг замыкается: активированные аутореактивные Т- и В-лимфоциты сами продуцируют цитокины — мощные индукторы воспаления. При определенных условиях такие клетки обретают способность мигрировать в ЦНС. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

[28]

Активация аутореактивных Т- и B-лимфоцитов приводит к преобладанию патологических клеток над популяциями Тreg и Тh2, поддерживающими иммунологическое равновесие. Патологические клетки создают «воспалительный фон», необходимый для развития аутоиммунного повреждения, и сами приобретают способность воспринимать специальные сигналы, позволяющие им мигрировать в ЦНС, где они смогут нанести свой главный удар.

Питрс при рассеянном склерозе за и против

Многочисленные эксперименты показали, что инициировать иммунный ответ в ЦНС гораздо труднее, чем в других структурах тела: головной мозг называют иммунологически привилегированным органом [29]. С аутоантигенами нервной системы история очень интересная: во время обучения в тимусе Т-лимфоциты просто не встречаются с некоторыми из них (включая миелин), а значит, не учатся их распознавать (игнорировать) [30].

Организм так пытается предотвратить развитие иммунного ответа в головном мозге. Кроме того, Т-лимфоциты не способны распознавать аутоантигены здоровой ЦНС, так как в ее клетках синтезируется очень мало молекул главного комплекса гистосовместимости типов I и II, необходимых для презентирования. Еще одна линия защиты головного мозга — гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), изолирующий ЦНС от кровеносного русла (рис. 4).

Cимптомы рассеянного склероза и постановка диагноза

То, как именно проявится РС, зависит от места и степени повреждения нервных волокон. Поэтому симптомы РС носят неврологический характер (рис. 6) и неспецифичны. Иными словами, они свойственны и ряду других неврологических патологий, а потому прямо на РС не указывают. Иногда пациенты ретроспективно отмечают эпизод(ы) появления тех или иных симптомов за несколько месяцев/лет до первого обращения к врачу.

Основные симптомы рассеянного склероза

Рисунок 6. Основные симптомы рассеянного склероза.

сайт wikimedia.org

Часто задаваемые вопросы

Как уже было сказано выше – ПИТРСы направлены на облегчение будущих обострений и на изменение их частоты.

Результаты множества исследований показывают, что раннее начало лечения превинтильной терапией этими препаратами способно отсрочить наступление инвалидизации. Особенно это заметно при наличии первых очагов на МРТ, но не появившейся инвалидизации. В частности это относится к клинико-изолированную синдрому. Начало терапии при клинико-изолированном синдроме способно надолго отстрочить появление первых симптомов.

ПИТРС, так же как и любые другие препараты обладают побочными действиями. У каждого из препаратов это побочное действие своё, однако оно может быть классифицировано по активному веществу.Так например интерферон бета 1а обладает гриппоподобным побочным эффектом. В некоторых случаях побочные эффекты не наступают вовсе, а в некоторых проходят через несколько месяцев. Людям испытывающим побочные действия от терапии ПИТРС длительное время – стоит отказаться от этого препарата.

ПИТРСы показаны к применению больным с рецидивирующе-ремитирующем течении рассеянного склероза, но никак не с вторично прогрессирующим течением. Это связанно с возникающими обострениями.

В редких случаях ПИТРСы могут быть назначены при вторично прогрессирующем течении, в случае периодически возникающих обострений.

Диагностика

Диагноз «рассеянный склероз» должен быть доказан. Ни один из симптомов, показателей физикального исследования или лабораторных тестов сам по себе не подтверждает наличие у человека РС. У пациентов с КИС врач может только заподозрить РС. Главный инструмент для постановки диагноза — нейровизуализация.

Если в головном мозге пациента с КИС есть очаги демиелинизации (по данным МРТ), такой пациент имеет высокие шансы испытать второй эпизод неврологических симптомов с последующей постановкой диагноза «достоверный рассеянный склероз». Если на снимках пациента с КИС бляшек нет, то вероятность развития РС невелика. Для постановки диагноза «достоверный рассеянный склероз» врачу необходимо одновременно:

  • найти признаки демиелинизации по крайней мере в двух разных областях ЦНС (рассеяние в пространстве);
  • показать, что бляшки появились с разницей во времени;
  • исключить все другие возможные диагнозы.

Таким образом, основным критерием достоверного РС является рассеяние очагов демиелинизации в пространстве и времени. После выявления на томограмме первого очага следующие снимки делают с интервалом 6 месяцев до появления второго очага (рис.  8) и только тогда ставят окончательный диагноз. Согласно ретроспективным оценкам, почти 50% пациентов к моменту постановки диагноза больны уже не менее пяти лет.

МРТ мозга пациента с РС

Рисунок 8. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга пациента с рассеянным склерозом в разных режимах съемки. Черными и белыми стрелками показаны очаги демиелинизации (бляшки).

сайт www.msdiscovery.org

Можно ли предсказать течение рассеянного склероза и эффективность его лечения?

Рассеянный склероз требует пожизненного лечения. Если раньше всё сводилось к симптоматической терапии и попыткам подавить обострения заболевания, то в последние 20 лет, благодаря накопленным знаниям о механизмах развития болезни, появились препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС; в англоязычной литературе их называют disease modifying treatments).

В настоящее время в мире для лечения РС одобрено более 10 ПИТРС (рис. 9) [35]. Все они с разной степенью эффективности и риска возникновения побочных эффектов применяются для лечения ремиттирующей формы РС, некоторые — для лечения вторично-прогрессирующей формы. В марте 2017 года Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) одобрило первый препарат для лечения первично-прогрессирующего РС — окрелизумаб (ocrelizumab), эффективность которого была подтверждена клиническими испытаниями [36].

Препараты для лечения РС

Рисунок 9. Препараты для лечения РС, одобренные FDA и/или EMA (Европейским агентством по лекарственным средствам).

[35]

Наиболее безопасными препаратами для лечения РС остаются интерферон-β (ИФН-β) и глатирамера ацетат (ГА), хотя их эффективность сильно варьирует у разных пациентов. Новые лекарства более эффективны, однако чем эффективнее препарат, тем выше вероятность побочных эффектов и развития осложнений.

Российские исследователи под руководством академика РАН Александра Габибовича Габибова[37] из Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова сейчас разрабатывают новое лекарство для лечения РС, которое уже прошло две фазы клинических испытаний [38]. Препарат создан с использованием липосом — искусственных липидных пузырьков, содержащих специально отобранные фрагменты миелина (пептиды) и адресно доставляющих эти фрагменты в антигенпрезентирующие клетки.

По всей видимости, презентирование пептидов из липосом активирует регуляторные клетки, способные подавлять аутоиммунное воспаление в ЦНС. Во второй фазе клинических испытаний новый экспериментальный препарат вводили пациентам с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим РС, которым терапия препаратами первой линии не помогла.

Другой разрабатываемый подход направлен на активное восстановление поврежденного миелина в ЦНС. На поверхности олигодендроцитов есть белок LINGO-1, который блокирует способность этих клеток дифференцироваться и миелинизировать аксоны. В исследованиях на модельных животных показано, что моноклональные антитела блокируют LINGO-1 и таким образом обеспечивают восстановление миелина.

В первой фазе клинических испытаний показана эффективность, безопасность и хорошая переносимость препарата [39]. Иной способ восстановления миелина при РС связан с активацией сигнальных путей, запускающих его синтез. Обеспечение адекватной ремиелинизации, по всей вероятности, станет частью арсенала терапии РС в будущем.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Еще одним кандидатом на роль лекарства является биотин (витамин H), высокие дозы которого, как показывают клинические испытания [40], [41], снижают темпы развития РС. Дело тут в том, что это вещество участвует в регуляции энергетического обмена и синтезе липидов, необходимых для продукции миелина олигодендроцитами.

Вопрос персонализации лечения РС стоит очень остро [50]. Течение болезни невозможно предсказать, основываясь на клинических проявлениях РС. Это осложняет выбор тактики ведения конкретного пациента и создает для последнего дополнительную психологическую нагрузку. Между разными формами РС есть генетические различия, и было найдено несколько генетических маркеров [51], позволяющих предсказывать, насколько тяжело будет протекать РС, но, увы, только в рамках отдельных этносов. Пока что большинство таких исследований в мире не увенчалось успехом.

Кроме того, у разных пациентов ответ на лечение ПИТРС может варьировать: эффективность может быть как высока, так и незаметна вовсе. Дело в том, что физиологические процессы, отвечающие за метаболизм лекарств, находятся под строгим генетическим контролем. Наука, которая изучает связь генетических вариантов с различиями в этих процессах, называется фармакогенетикой[52].

Фармакогенетические исследования проводятся для того, чтобы на основании генотипа конкретного пациента как можно раньше подбирать для него наиболее эффективный препарат. Подобные исследования в отношении РС с определенным успехом проводятся с 2001 года. Найдено несколько генетических маркеров эффективности лечения препаратами ИФН-β и ГА, но для разных этносов они различаются.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Например, для «русской» популяции — пациентов славянского происхождения, считающих себя и своих ближайших родственников русскими, — найден комплексный маркер (определенный набор аллелей генов иммунного ответа), у носителей которого лечение препаратами ИФН-β будет с высокой вероятностью эффективным [53]. Найден и маркер, ассоциированный с низкой эффективностью ГА, — таким пациентам, скорее всего, показано назначение альтернативного препарата.

Исследования по поиску универсальных генетических маркеров прогноза течения и лечения РС ведутся под руководством профессоров Ольги Олеговны Фаворовой и Алексея Николаевича Бойко из Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова [53], [54], [55]. Продолжение таких исследований (особенно с учетом появления новых препаратов) с привлечением тысяч пациентов из различных этнических групп может привести к созданию прогностических тестов. Это позволило бы врачу быть начеку и заранее определиться с тактикой ведения конкретного пациента.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Все о головных болях
Adblock detector